به دنبال انتشار خبر بازداشت امام در سحرگاه 15 خرداد 1342 به مناسبت سخنرانی تاریخی امام كه علیه اسرائیل و رژیم شاه بوده از نخستین ساعات روز 15 خرداد، اعتراضات گسترده ای در قم، تهران، ورامین، مشهد و شیراز برگزار شد.
خبر دستگیری امام به سرعت در شهر قم و مناطق اطراف پیچید. زن و مرد از روستاها و منازل خویش در شهر به سوی منزل قائد خود حركت كردند. شعار اصلی جمعیت «یا مرگ یا خمینی» بود كه از تمام فضای قم به گوش می رسید. خشم مردم آنچنان بود كه ابتدا مأمورین پلیس پا به فرار گذاشتند. آنها پس از تجهیز قوا به میدان آمدند.
نیروهای كمكی نظامی نیز از پادگان های اطراف به شهر قم گسیل شدند. هنگامی كه سیل جمعیت از حرم حضرت معصومه بیرون آمدند، رگبار مسلسلها گشوده شد و تا ساعتی چند درگیری شدید ادامه داشت. حمام خون به راه افتاده بود. هواپیماهای نظامی از تهران به پرواز درآمدند و در فضای شهر قم برای ایجاد رعب بیشتر دیوار صوتی را شكستند. قیام با سركوبی شدید كنترل شد. كامیون های نظامی، اجساد شهدا و مجروحین را به سرعت از خیابانها و كوچه ها به نقاط نامعلومی بردند. غروب آن روز شهر قم حالتی جنگ زده و غمگینانه داشت.
صبحگاه پانزده خرداد خبر دستگیری رهبر انقلاب به تهران، مشهد، شیراز و دیگر شهرها رسید و وضعیتی مشابه قم پدید آورد. مردم ورامین و شهرك های اطراف به سوی تهران سرازیر شدند. تانك ها و ابزار زرهی و نیروهای نظامی برای جلوگیری از ورود معترضین به شهر در سه راهی ورامین با جمعیت درگیر شدند و جمع زیادی از راهپیمایان را به خاك و خون كشیدند. جمعیت انبوهی در حوالی بازار تهران و مركز شهر نیز گرد آمده و با شعار «یا مرگ یا خمینی» به سوی كاخ شاه به حركت درآمدند. از جنوب شهر تهران نیز سیل جمعیت به سمت مركز راه افتاده بود و در پیشاپیش آنها طیب حاج رضایی و حاج اسماعیل رضایی، دو تن از جوانمردان جنوب شهر تهران، با گروه خود در حركت بودند. این دو تن بعد از چندی دستگیر و در 11 آبان 1342 تیرباران شده و هوادارانشان به بندرعباس تبعید گردیدند.
نزدیكترین ندیم همیشگی شاه، تیمسار حسین فردوست در خاطراتش از به كارگیری تجربیات و همكاری زبده ترین مأمورین سیاسی و امنیتی امریكا برای سركوب قیام و همچنین از سراسیمگی شاه و دربار و امرای ارتش و ساواك در این ساعات پرده برداشته و توضیح داده است كه چگونه شاه و ژنرالهایش دیوانه وار فرمان سركوب صادر می كردند. ارتشبد فردوست در توضیح وخامت اوضاع می نویسد: به اویسی (فرمانده لشكر گارد ویژه) گفتم «تنها راه این است كه هر چه آشپز و نظافتكار و اسلحه دار و غیره در لشكرداری مسلح كنی» .سرانجام مأمورین نظامی و پلیس شاه با تیراندازی های گسترده و مستقیم و به كارگیری هرچه در توان داشتند بر قیام مردم فائق آمدند.
علم، نخست وزیر شاه در خاطراتش از این روز خطاب به شاه می نویسد:
اگر ما عقب نشینی كرده بودیم ناآرامی به چهار گوشه ایران سرایت می كرد و رژیم ما با تسلیم ننگ آوری سقوط می كرد. در آن موقع حتی این را به شما [شاه ] عرض كردم كه اگر خود من هم از مسند قدرت به زیر كشانده شوم شما همیشه می توانید با محكوم كردن و اعدام من به عنوان مسبب آنچه واقع شده خود را نجات دهید! (گفتگوهای من با شاه: خاطرات محرمانه امیر اسدالله علم.)
روز 15 خرداد در تهران و قم حكومت نظامی برقرار شد اما علیرغم آن، روزهای بعد نیز تظاهرات وسیعی برپا بود كه در هر مورد به درگیری خونین انجامید.
پانزده خرداد 42 مبدأ انقلاب اسلامی مردم ایران بود. شاه دو روز بعد از نهضت 15 خرداد، قیام مردم را بلوا و اقدامی وحشیانه، و نتیجه اتحاد ارتجاع سرخ و سیاه نامید و سعی كرد تا آن را به خارج از مرزها و كسانی همچون جمال عبدالناصر نسبت دهد.
سستی ادعاهای شاه بر هیچ كس پوشیده نبود. برخلاف ادعاهای مكرر شاه، عناصر چپ و كمونیستها نه تنها هیچ گونه مشاركتی در این قیام نداشتند بلكه حزب توده و دیگر كمونیستهای ایران در نوشته ها و مواضع خویش به تكرار تفسیر رادیو مسكو و روزنامه های شوروی از وقایع پانزده خرداد می پرداختند. حزب كمونیست شوروی، قیام 15 خرداد را حركتی كور و ارتجاعی بر ضد اصلاحات مترقّیانه شاه می دانست. ادعای كذب دیگر شاه (در مورد دخالت دولت مصر) نیز علیرغم تلاش و دسیسه ساواك هیچ گاه از سوی احدی باور نشد. استقلال تمام عیار قیام پانزده خرداد آنچنان برملا و فاحش بود كه اینگونه اَنگها نمی توانست كمترین لطمه ای بدان وارد سازد.
با دستگیری رهبر نهضت و كشتار وحشیانه مردم در روز پانزده خرداد 42، قیام ظاهراً سركوب شد.
